先给一句短答案："要不要停药"这个问题没有一般答案，它的答案由三件事决定——敏感细胞压不压得住耐药细胞、停药期的分裂会不会造出新的耐药细胞、以及你用什么定义判"进展"。 第三件常常被当成中立的记账方式，但本文会说明，同一批模拟只要换一个进展定义，按状态调整就能从最好变成最差。
本文是机制与判据的分析。不生成任何剂量、停药或换药建议；健康议题按本库规矩只作研究。
一、两个真实结果，方向相反
| 前列腺癌阿比特龙（s1） | 黑色素瘤 S1320（s2） | |
|---|---|---|
| 设计 | 非随机先导，17 例按状态调整对 16 例同期标准治疗 | 随机二期，206 例先统一给药 8 周，再随机到持续或固定间歇 |
| 节律 | 血清标志物降到基线一半即停药，回到基线再复药 | 固定"停三周、给五周" |
| 结果 | 中位进展时间 33.5 对 14.3 个月；中位总生存 58.5 个月，风险比 0.41（0.20–0.83）；平均给药强度为标准方案的 54%（结果段同时写"平均 46% 的时间未服药"，讨论段则写 54% 未服药，原文内部不一致，本篇按结果段） | 随机后无进展生存 9.0（持续）对 5.5（间歇）个月，p=0.064，预设双侧 α=0.2 |
| 判进展的规则 | 影像学进展（前列腺癌工作组第二版标准：淋巴结与内脏软组织病灶按 RECIST 判，骨病灶另有规则，并非"只认新病灶"），标志物只用作给药触发；协议还允许停药期出现影像进展者重新治疗、有响应则继续循环 | 无进展生存，按通行的实体瘤疗效评价 |
两条结果常被并置为"适应性治疗到底行不行"的正反证据。但它们的设计、节律与终点规则三样都不同，不能当成同一个问题的两次投票。还有两处协议细节要先摆出来：前列腺癌那项的判进展规则并不是"只看新病灶"，它对不同部位分别采用不同判据，而且允许停药期进展者复治后重新进入循环；S1320 的影像评估原则上安排在两臂都在给药的时段，原文也讨论了计划外评估的处理——这与连续时间模拟里"瞬间跨过阈值就算进展"不是一回事。下面把三样分开算。
二、收益只在竞争强的一侧
用最简单的两群体竞争模型：敏感细胞 $S$ 与耐药细胞 $R$ 共享承载量，耐药付出增长率代价，治疗只杀敏感细胞。
$\gamma$ 是竞争系数（敏感细胞对耐药细胞的压制强度），$c$ 是耐药的代价。三种策略：一直给药、固定间歇（停三周给五周）、按状态调整（降到基线一半停、回到基线复）。以"总负荷超过治疗前基线两成"为进展。
| 竞争系数 $\gamma$ | 0 | 0.5 | 1.0 | 1.5 |
|---|---|---|---|---|
| 一直给药 | 29.1 | 29.6 | 30.1 | 30.7 |
| 固定间歇 | 29.1 | 30.1 | 31.1 | 32.1 |
| 按状态调整 | 29.1 | 33.2 | 39.3 | 50.1 |
（耐药代价固定为 0.3，单位为月。）
竞争系数为零时，三种策略的差别在 0.2 个月以内。 这一点值得强调，但要按模型的构造读：这个模型里两个群体之间只留了竞争这一条耦合，没有状态记忆、没有药物作用残留、没有毒性与依从性、也没有免疫。所以严格的说法是"在这个模型里，收益全部来自竞争"；推不出"所有间歇或适应性收益都只能来自竞争"，也推不出"空间上彼此隔离的多病灶患者一定没有收益"——那些情形里可能有别的机制在起作用，本篇没有比较它们。在本模型内，如果两类细胞不争同一份资源，停药就只是少给药，没有演化上的好处。耐药代价越大，收益也越大（$\gamma=1.5$ 时代价从 0 升到 0.5，收益从 13.3 涨到 26.5 个月），但代价本身不能替代竞争：$\gamma=0$ 那一列不论代价多大，三种策略始终并排。
三、停药期同时在做两件相反的事
上面的模型里，停药只有好处。真实的停药期还让敏感细胞大量分裂，而每次分裂都有机会造出新的耐药细胞。把这一项加进去（敏感细胞每次分裂以概率 $u$ 产生耐药后代）：
| $u$ | 0 | 10⁻⁴ | 10⁻³ | 5×10⁻³ | 10⁻² |
|---|---|---|---|---|---|
| 按状态调整比一直给药多的月数 | 9.2 | 9.1 | 8.8 | 7.2 | 5.4 |
收益被侵蚀了四成，但在这套假设下始终没有翻成负值。也就是说：S1320 观察到的"固定间歇比持续更差"，用"停药造耐药"这一条生成不出来——同一次扫描里固定间歇相对持续的差值是 +1.0 到 +0.4 个月，一直为正；另一次在竞争系数与耐药代价上做的扫描里，这个差值落在 −0.2 到 +1.5 个月之间，最负的一格出现在竞争系数为零、两种策略本来就无差别的时候。两组范围来自不同的扫描，不要混读。要解释 S1320 那个方向，得往别处找。
四、换一个进展定义，结论整个翻过来
往别处找，第一处就是终点本身。通行的实体瘤疗效评价把"进展"定义为相对最低点增加两成，而不是相对治疗前基线——这个"相对最低点"的思路对刻意让肿瘤回涨的节律是致命的。
先把本节的记账口径写死，免得被读成临床重分析：本模型的变量是归一化的细胞总量 $S+R$，下面两个终点都是自选的负荷终点。RECIST 1.1 的 20% 针对靶病灶直径之和，还要求相对最低值的绝对增加至少 5 mm，并把新病灶与非靶病灶一并计入；这些本模型都没有实现。作个粗糙的对照：按单球等密度换算，直径增加 20% 对应体积增加 72.8%，而总量增加 20% 只相当于直径增加 6.27%——两把尺子差得很远。此外，"相对最低点"那一条在代码里由三条规则共同决定：上浮 20%、负荷仍高于 0.1×基线的绝对下限、以及时刻晚于 3 个月的门槛。
| 竞争系数 1.0 | 一直给药 | 固定间歇 | 按状态调整 |
|---|---|---|---|
| 最低点／基线 | 0.063 | 0.137 | 0.497 |
| 进展时间（相对基线上浮 20%） | 30.1 | 31.1 | 39.3 |
| 进展时间（相对最低点上浮 20%，含两条附加规则） | 12.9 | 14.5 | 3.0 |
把那两条附加规则逐条拆开，可以看清哪一条在控制数字：
| 规则变体 | 一直给药 | 固定间歇 | 按状态调整 |
|---|---|---|---|
| 正文所用（+20%、0.1×基线下限、3 个月门槛） | 12.86 | 14.54 | 3.00 |
| 去掉 0.1×基线的下限 | 11.02 | 14.54 | 3.00 |
| 去掉 3 个月门槛 | 12.86 | 14.54 | 2.28 |
| 两条都去掉 | 11.02 | 14.54 | 2.28 |
| 改按单球直径 +20%（体积 +72.8%） | 13.36 | 18.10 | 4.34 |
可见：一直给药那一格受绝对下限支配（把负荷压到基线的 6% 之后，没有下限就会因为微小回涨提前判进展），按状态调整那个 3.0 个月则由 3 个月门槛卡着（去掉后是 2.28）。这两条附加规则都不是 RECIST 里的东西——尤其那条 0.1×基线的相对下限，替代不了 RECIST 的 5 mm 绝对增量。
不管用哪个变体，同一批模拟换一个记账规则，按状态调整都从最好变成最差，而且差得极远。原因不神秘：这套规则的复药阈值就是"回到基线"，而基线是它自己最低点的两倍——按相对最低点两成的判据，它一出规则设计的第一个回涨就算进展了。相反，一直给药把负荷压到基线的 6%，它的"最低点＋20%"低到几乎贴着地板，反而要等很久才碰得到，但那时肿瘤仍远小于治疗前。
固定间歇的情况更微妙，也更值得说清楚：它每八周制造一次小回涨，会不会被判进展，取决于回涨幅度有没有越过阈值。把阈值从"最低点上浮 20%"改成 10% 或 30% 重算：
| 相对最低点的阈值 | 一直给药 | 固定间歇 | 按状态调整 |
|---|---|---|---|
| +10% | 13.0 | 3.5 | 3.0 |
| +20% | 13.0 | 15.0 | 3.0 |
| +30% | 13.0 | 16.5 | 3.0 |
按状态调整在三档下都是 3.0 个月（它的回涨幅度远超任何一档）；固定间歇则在 10% 与 20% 之间发生符号翻转——阈值 10% 时它只有 3.5 个月、比一直给药差得多，阈值 20% 时反而略好。也就是说，S1320 那个"间歇更差"的方向，在本模型里只有当周期性回涨恰好越过判定阈值时才出现；标准的实体瘤评价用的是 20%，在本模型的参数下不足以触发。
所以本节能支持的结论要收紧成三句：（一）任何以最低点为参照的进展判据，都会按"该节律允许多大回涨"来惩罚它，按状态调整因为回涨到基线而被惩罚得最重；（二）固定间歇是否被惩罚取决于回涨幅度与阈值的相对大小，本模型在 20% 这一档没有重现 S1320 的方向；（三）以上都是自选负荷终点下的敏感性分析，不是按临床标准做的重分析——要做后者，得先定义病灶尺寸的映射并实现完整读出规则，只换一个百分数不够。 S1320 那个方向还需要别的解释：停药期的实际肿瘤生长比模型快、停药后再给药的响应变浅、以及随机化发生在统一给药 8 周之后——注意最后这条准确的说法是"随机化时的人群已经过一轮筛选，与未导入的初始状态不同"，不是"两臂的起点彼此不同"（两臂都经过同样的导入期），而本篇的固定策略是从给药段直接开始，没有模拟这个导入与随机过程。第一节表格最后一行仍然重要：两项试验的判进展规则不同，因此结果差异里有多少来自生物学、多少来自记账方式，这两份公开结果分不开。
五、触发信号糊一点，收益就没了
按状态调整依赖一个观测量来决定何时停、何时复。把观测改成每隔一段时间测一次、且带相对误差：
| 观测间隔 | 无噪声 | 变异系数 10% | 25% | 50% |
|---|---|---|---|---|
| 每 1 周（0.25 月） | 39.7（保住 104%） | 39.1（98%） | 38.7（93%） | 38.1（87%） |
| 每 1 个月 | 38.9（95%） | 38.3（89%） | 37.9（85%） | 26.6（−38%） |
| 每 2 个月 | 24.0（−67%） | 24.0 | 23.1 | 20.9 |
| 每 3 个月 | 11.7（−201%） | 11.7 | 11.7 | 11.7 |
（"保住"是相对完美观测下 9.2 个月收益的比例；负值表示比一直给药还差。基准：完美观测 39.3 个月，一直给药 30.1 个月。）
在这组设定下：每月测一次能保住约九成收益；每两个月测一次不但收益全部消失，还比一直给药更差。 原因是延迟让"该复药了"的信号迟到，肿瘤在这段时间里越过了阈值。要写清这两个数字的来源——它们依赖自选的增长率与杀伤率、自选的阈值、采样相位，以及"直接观测总负荷"这个理想假设；月作为单位可以当例子，但没有临床标定，不能当成跨癌种的随访频率门槛，也不能拿不同癌种随访频率与疗效的观察关联来"验证"它。可以照搬的是那句定性的话——能不能按状态调整，取决于状态测得有多快多准，而不只是取决于策略本身有多聪明。
（表里"每 6 个月"一行在无噪声时反而回到 32.0 个月：确定性模拟里采样时刻与回涨周期恰好对齐，加一点噪声就掉回 19.5。这说明结果对采样相位敏感，本篇如实报告这一点，不断言它在现实中一定不会发生。）
六、边界、反例与可以检查的预期
本篇没有证明的：
- 模型是两群体、无空间、确定性的卡通，两个群体之间只留了竞争这一条耦合。真实肿瘤里竞争发生在局部，空间隔离会把有效竞争系数压到接近零——那正是第二节里收益消失的那一列，但那只说明"这一条机制没了"，不说明别的机制不会带来收益。模型也不含状态记忆、药物作用残留、毒性、依从性与剂量调整，新出现的耐药、净增长与每次分裂的产生率也没有在所有密度下独立定量。
- 竞争系数与耐药代价这两个参数在人身上都没有直接测量；本篇只给"收益如何随它们变化"，不给任何具体癌种的取值。
- 第三节的结论是"这套假设生成不出那个方向"，不是"停药造耐药不重要"；换一个耐药产生方式（例如状态转换而非突变，见 T94）可能给出不同结果。第四节的两个终点都是自选的负荷终点，不是 RECIST，也没有实现病灶尺寸映射、5 mm 绝对增量、新病灶与非靶病灶规则。
- 两项临床结果全部按原文引用，本篇没有取得任何一项的逐患者数据，也没有复算其生存曲线。前列腺癌那项是 17 对 16 例的非随机先导、与同期队列比较，是有明显局限的疗效信号，不能单独确立疗效；S1320 是随机的，但它检验的是固定间歇，不是按状态调整。第三节里 0 到 1% 的耐药产生率是自选扫描范围，没有来源支持它覆盖了真实取值；同一扫描里固定间歇相对持续的差值是 +1.0 到 +0.4 个月，与第三节正文提到的 −0.2 到 +1.5 个月是另一组扫描的范围，不要混读。
- 本篇不生成任何剂量、停药或换药建议。
被数据修正的预期（两处）： 其一，开题时我预计"停药造耐药"会是解释 S1320 方向的主要机制；在自选扫描范围内，模型结果只把收益从 9.2 削到 5.4 个月，始终不翻号。其二，我随后以为终点定义能解释那个方向；阈值敏感性表明它只在阈值 10% 时成立，标准的 20% 不足以触发。两处都按实测改写，并明确写出"本模型没有重现 S1320 的方向"。
可以检查的预期：
- 用同一份 S1320 数据按"相对治疗前基线"重算无进展生存，并同时报告每个间歇周期内靶病灶直径之和的实际回涨幅度。若回涨普遍达不到 RECIST 的判定门槛，那么"间歇更差"这个方向就得由别的机制承担；若普遍达到，记账方式可能贡献了一部分，但仍不能据此认定它是主因——周期性回涨本身也可能反映真实的疾病控制变化，单靠一个尺寸读数分不开这两者。这只需要原始的病灶测量记录，不需要新试验。
- 若第二节这条机制在真实肿瘤里也是主导，则适应性治疗的收益应当与肿瘤内敏感与耐药细胞的空间混合程度正相关：混合越好（竞争越强）收益越大。反过来若在彼此隔离的多病灶患者身上仍看到收益，说明还有本模型之外的机制在起作用，那是对模型的补充而不是对"竞争有用"的反驳。
- 若第五节这条机制成立，则同一套适应性方案在标志物半衰期短、可频繁抽血的癌种里应当比在只能靠季度影像随访的癌种里表现更好。要注意跨癌种比较同时变了很多东西（生长速率、药物、竞争结构），所以这类分层最多是弱证据；干净的检验是在同一癌种、同一方案下随机分配不同的监测频率。
- 比较不同节律的研究应清楚披露完整终点规则；在研究问题适合时，可补充基线参照、最低点参照及实际负荷轨迹的敏感性分析。本文的模型不规定所有临床试验必须使用同一对终点。